E' a Parigi che venne ideata la corsa, il capostipite fu Vincenzo Florio detto '' u Cavaleruzzu'' nato a Palermo nel 1883 ne tracciò il percorso su un foglio di carta, discutendo con il suo amico Henri Desgrange direttore della famosa rivista francese ''l' Auto'' scrisse Cerda Caltavuturo Petralia Geraci Castelbuono Isnello Collesano Campofelice questo percorso era molto audace non lontano da Palermo e libero da passaggi a livello la sua lunghezza era di 146Km e 900m. Il quartiere generale fu il Grande Hotel delle terme a Termini Imerese, a Buonfornello Florio fece costruire due grandi capannoni di legno adibiti a Tribune e Box ben riparate da tende e posti ai lati della strada, erano lunghi circa 180 metri; il tutto era curato per permettere al pubblico di assistere alla gara senza perdere nulla. Fece fare un cavalcavia di legno per attraversare la strada senza intralciare le auto in gara, un ristorante, e due grandi tende adibite a pronto soccorso questo servizio era curato dalla Croce Rossa, sopra i Box c'era la sala stampa dotata di telegrafo internazionale (nel 1906 l'unico telegrafo internazionale in Italia era a Milano).

Durante la gara due bande musicali si alternavano nell'esecuzione dei pezzi per allietare il numeroso pubblico durante gli spazi d'attesa del passaggio delle auto in gara. Florio fece costruire un tratto di 400 metri di binari paralleli al rettilineo di Buonfornello e collegati alla linea ferroviaria che da Palermo portava a Messina per consentire l'arrivo del pubblico che veniva col treno da Palermo e si calcola che almeno 16.000 persone erano presenti quel giorno, il prezzo del biglietto ferroviario era di lire 13 e comprendeva oltre l'andata e ritorno l'ingresso alle tribune un buono per la colazione. Non fu solo una gara automobilistica ma un punto tradizionale d'incontro fra nobiltà e persone d'alta cultura, frequentavano le tribune oltre Donna Franca Florio la Contessa Morosini, la Contessa di Mazzarino, la Principessa Lanza di Trabia e tanti altri nobili fu una passerella d'alta moda.

Gli atti di quei tempi eroici esaltati dalla difficoltà del tracciato e dal carattere epico della corsa non mancarono in seguito una sola edizione i più famosi furono Cagno, Nazzaro, Lancia, Baillot, Bordino, Campari, Ascari, Varzi, Nuvolari, Chiron, Masetti, Ferrari. Il 6 maggio 1906 gli equipaggi erano formati da 5 Itala 1 Fiat 2 Bayard-Clement 1 Berliet 1Hotchkiss di queste solo 7 arrivarono al traguardo vinse Alessandro Cagno su Itala il tempo impiegato per compiere i tre giri fu di 9 ore 32 primi e22 secondi per Km. 446 e 469 dando un distacco di oltre mezz'ora al secondo classificato alla media di 46 kmh. La Gara fu un trionfo per Florio, un successo per l'immagine della Sicilia.

La Targa Florio si è disputata 61 volte, praticamente senza soluzione di continuità (se si eccettuano gli anni delle due guerre mondiali), dal 1906 al 1977.Una volta soltanto la gara è stata trasformata da prova velocistica in prova di "regolarità", precisamente nel 1957, quando il recente incidente che segnerà la morte della Mille Miglia metteva gli organizzatori della Targa di fronte a questa alternativa: sopprimere la gara oppure trasformarla in una passeggiata o poco più. Gli organizzatori - Vincenzo Florio in testa - optarono per dare comunque continuità alla corsa.

Teatro della corsa sono sempre state le strade siciliane ed in particolare quelle strette e tortuose che percorrono la catena montuosa delle Madonie: solo in poche occasioni la corsa è stata abbinata al Giro di Sicilia e si è svolta lungo il periplo dell'isola mentre nel quadriennio 1937-1940 è emigrata al Parco della Favorita a Palermo, mai dunque abbandonando la terra della Trinacria.

La Targa Florio entrava subito nella leggenda: la fama le derivava dalle enormi difficoltà insite nella durezza del tracciato al punto che, specialmente nei primi anni, il solo riuscire a completare la corsa significava compiere un'impresa titanica. Naturalmente anche le Case costruttrici che sono scese in campo con successo nel corso degli anni hanno sempre messo in risalto le prestazioni ottenute dalle autovetture di propria costruzione, pubblicizzandole senza risparmio. Purtroppo anche la Targa Florio ha dovuto fare i conti con incidenti, morti e feriti tra il pubblico e tra i piloti: si ricorda in particolare la morte del conte Giulio Masetti, avvenuta a seguito di un'uscita di strada della sua Delage nel corso del 1° giro della edizione svoltasi il 25 aprile 1926; per chi crede nella cabala dei numeri, la Targa Florio era giunta all'edizione numero 17 e la vettura del Masetti era contrassegnata dal numero 13.... Poco dopo questo grave incidente, il numero 13 non sarà più assegnato alle vetture in corsa, né in Italia né all'estero.

Nel 1955 e negli anni che vanno dal 1958 al 1973 la Targa Florio é stata tra le gare titolate ai fini dei Campionati Internazionali o Mondiali riservati alle vetture Sport o Gran Turismo, assumendo quindi una davvero rilevante importanza, testimoniata dalla discesa in campo di nomi altisonanti, sia di piloti che di Case costruttrici. Dopo l'edizione 1973, contrassegnata da una numerosa serie di incidenti abbastanza gravi che dimostrava come l'ormai anacronistico circuito delle Madonie poco si confacesse ad ospitare competizioni per vetture molto potenti, la Targa Florio veniva esclusa dal circuito delle grandi prove internazionali.

La gara ebbe ancora tre edizioni non troppo entusiasmanti poi, nel 1977, analogamente a quanto accaduto per la Mille Miglia vent'anni prima, anche nel caso della prova siciliana la fine venne determinata da un grave incidente coinvolgente gli spettatori: domenica 15 maggio 1977, giorno in cui si correva la 61/esima edizione, laOsella-Bmw pilotata in quel momento da Gabriele Ciuti, usciva di strada in un tratto di misto-veloce che seguiva il rettilineo di Bonfornello, travolgendo gli spettatori e provocando due morti e tre feriti gravissimi (tra cui lo stesso pilota): la gara veniva sospesa e la classifica veniva stilata in base ai passaggi al termine del 4° giro (degli 8 previsti in origine) A quel punto, la vera Targa Florio esauriva il suo ciclo: a partire dal 1978 la gara veniva trasformata in Rally e denominata "Rallye Targa Florio".